抗がん剤適正使用のガイドライン

〔総論〕

抗がん剤適正使用ガイドライン作成委員会

 

ガイドラインは以下の項目から構成される。

１．抗がん剤適正使用のガイドライン作成の経緯

２．実地医療におけるガイドライン

３．抗がん剤適正使用のガイドラインで使用される用語の定義と略語

４．抗がん剤適正使用のガイドライン作成手順

　(1) ガイドライン作成委員会の設置と構成

　(2) ガイドラインで取り上げるべき内容

　(3) 文献検索によるエビデンスの収集

　(4) 収集したエビデンスの評価とガイドラインにおける勧告

　(5) ガイドラインの文書化と広報

  (6) ガイドラインの改訂

５．抗がん剤適正使用ガイドライン

６．抗がん剤適正使用のガイドラインと保険医療

 

 1. 抗がん剤適正使用のガイドライン作成の経緯

抗がん剤はがん細胞に殺細胞効果を発揮することを期待して使用する薬剤である。そして、その投与はがん化学療法として担がん生体に対する全身療法と位置づけられ、主に進行がんに抗がん剤単独使用、多剤併用使用、あるいは放射線治療との併用などによりがん細胞の根絶を目的として多用されているが、早期、あるいは中期がんでも手術後の遺残した微小転移がん細胞を対象に術後アジュバント療法として投与されている。このようにがん化学療法は戦略的には確立したがん治療と見られるが、標準的治療として実地医療で実施するがん化学療法は少なく、多くは臨床研究が必要な未完成な部分を有し、実地医療での実施は慎重に行うべき治療法と理解する必要がある。その第一の理由は抗がん剤による抗腫瘍効果の不確実性にある。がん化学療法による根治性は一部の造血器腫瘍（急性白血病、ホジキン氏病を含む悪性リンパ腫など）や固形がん（胚細胞性がんなど）のみに期待できるが、その根治率も一旦得られる抗腫瘍効果のわりには充分でない場合が多い。そして、大多数のがんでは抗がん剤治療は未だ姑息的治療と位置づけられ、治癒が得られる確率は極めて稀である。実地医療でがん化学療法を慎重に行うべき第二の理由は、抗がん剤のがん細胞選択性が低いため、抗がん剤の殺細胞効果が正常細胞にも及び、その結果、薬物有害反応 (副作用) も高頻度に認められ、場合によっては治療関連死をも惹起する。その意味で抗がん剤投与によるがん化学療法は安全性に大いに留意する必要がある。また、一般薬と異なり、抗がん剤投与に高い専門性が求められるのもこの理由である。

しかし、がん化学療法は５０年の歴史の中で、多数の抗がん剤開発、抗がん剤効果増強の試み、あるいは薬物有害反応の支持療法開発などによりがんに対する唯一の全身療法として、がん患者の生存期間、症状緩和、あるいは生命の質 (Quality of life, QOL) に対して一定のインパクトを確実に示している。そのため、抗がん剤投与によるがん治療は専門性が高いと見なされるにもかかわらず、進行がん患者の治療や、がん手術や放射線療法などの局所療法に対する全身療法として実地医療で多用されている。したがって、実地医療でがん化学療法を効果的かつ安全に行うには、抗がん剤投与に関する一定のガイドラインを示すことは意義深いことである。

こうした現状により、厚生省は関係学会医薬品等適正使用推進試行的事業（委託事業）の中で抗菌物質の使用や喘息治療とともに、抗がん剤の適正使用ガイドライン(clinical practice guideline) 作成の検討を平成１０年度には日本臨床腫瘍研究会に、つづいて平成１１年度には日本癌治療学会に委託した。（以下、厚生省委託事業組織）そして、作成したガイドラインをそれぞれの組織の会員に広報し、効果の観点からも、安全性の観点からも抗がん剤投与によるがん化学療法が適正に行われる資料を提供することを計画した。また、ガイドラインの内容はがん患者が"risk and benefit"でインフォームドコンセントを考慮する際の参考資料となることも目的の一つである。厚生省委託事業組織もガイドライン作成の趣旨に賛同し、抗がん剤適正使用ガイドライン作成が行われることになった。

 2. 実地医療におけるガイドライン

実地医療のためのガイドライン(clinical practice guideline) は1970年代にカナダの地域医療の向上目的のために作成された歴史に始まる1)。がん医療の領域でも実地医療のための多くのガイドラインが米国臨床腫瘍学会(ASCO)により精力的に作成され、学会誌を通して会員の意思決定の際の重要な資料とすべく広報している。たとえば、G-CSF 使用のガイドライン2)、非小細胞肺がんの治療についてのガイドライン3)、乳がん術後再発の観察についてのガイドライン4)、乳がんや大腸がんの腫瘍マーカー利用のガイドライン5)、制吐剤使用のガイドライン6)などである。さらに、これらガイドラインは定期的な見直しが行われており、新たな医療の進歩をガイドラインに加えてゆくための徹底した継続性を規定している。

ガイドラインは医師を中心とする臨床従事者や患者がある特定の医療について、より有効な医療、より安全な医療、そしてより無駄のない効率的医療を行うための意思決定をする際に体系的に検討されたエビデンス (evidence)を明示して支援する一戦略と位置づけられる。したがって、その作成は「エビデンスに基づいた医療」(Evidence-Based Medicine, EBM)を重視することが一般的である。

良質なガイドラインの条件として、ガイドライン作成に資する事実に関し次の内容が考慮されなければならない。すなわち、�@妥当性 (validity) 、�A信頼性(reliability) 、�B再現性 (reproducibility)、�C臨床的適合性(clinical applicability)、�D臨床的応用性(clinical flexibility)、�E内容の明白性(clarity) 、�F集学性 (多くの職種の参加が得られるか) (multidisciplinary process),�Gエビデンスの検討(review of evidence)、�H文書化(documentation) などである1)。

本ガイドラインに限らず、医療上のガイドライン全てについて理解すべきは、「ガイドラインとは医療従事者や患者の意思決定に資する性格のものであり、医師の判断の代替でもなく、全ての問題に適切な解答を用意しているものでもない」ということである。さらに、医療上の疑問についてEBM による一般化した回答に基づいているため、必ずしも患者の個人差を考慮するものでもないし、同じ成果を求める他の合理的方法を排除したり、他の医療を規制するものでもない。すなわち、ガイドラインの内容を重視することは使用者の自発的なものであり、ガイドラインを適用するか否かの最終判断はその利用者 (特に医師) が担うべきものである。ただし、自分の考えと異なるという理由で質の高いエビデンスを無視することは倫理的に問題がある。したがって、ガイドラインはその内容の取捨選択を十分慎重に考慮し、実地医療における医師や患者の意思決定に資することが求められる。

 3. 抗がん剤適正使用のガイドラインで使用される用語と略語

抗がん剤適正使用のガイドライン（以下、ガイドライン）で使用される用語を以下の如く定義した。

(a) 実地医療：臨床試験に関わる実験的医療を除いた日常の医療一般

(b) 抗がん剤感受性：

・高感受性がんとは、抗がん剤によるがん化学療法により完全寛解率が高く (70%以上) 、がん化学療法で治癒の可能性があるがん

・中等度感受性がんとは、抗がん剤によるがん化学療法により抗腫瘍効果が50以上と高く、延命が期待できるが、治癒は稀であるがん

・低感受性がんとは、がん化学療法の成績が前二者に達しないがん

(c) 抗がん剤の略語：ガイドライン作成に用いた抗がん剤は略語で表した（表１）。　 (表１）

 4. 抗がん剤適正使用ガイドライン作成方法

(1) ガイドライン作成委員会の設置と構成

ガイドライン作成には厚生省委託事業組織の中から各領域のがん化学療法専門医集団によるガイドライン作成委員会(expert panel)が組織された。本委員会の検討は２年間にわたっているが、初年度の検討に加わった殆どの委員(expert)はガイドライン作成の継続性を重視し、２年間のガイドライン作成に携わった。

(2) ガイドラインで取り上げるべき内容

ガイドライン作成委員会では実地医療における抗がん剤適正使用ガイドラインで言及すべき内容を設定した (定式化) 。これらは主として進行がん化学療法に関する内容であるが、手術や放射線療法との併用化学療法についても、局所がん化学療法についても定式化を試みた。

以下にガイドライン作成のために定式化した項目を列挙するが、本ガイドラインは小児腫瘍を対象としていないことを付記する。

 

�@造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対し抗がん剤による化学療法を実地医療で行うメリットがあるか (生存期間延長、あるいはQOL の向上など) 。

�A造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行う化学療法は抗がん剤単剤使用と多剤併用のどちらが有用か。

�B造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行うがん化学療法の標準的化学療法、あるいは汎用される化学療法のレジメンは何か。また、その有効性 (寛解率、生存期間延長へのインパクトなど) と安全性 (薬物有害反応) の程度はどうか。

�C造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行うがん化学療法の標準的、あるいは汎用される化学療法のレジメンでは、その投与方法や投与スケジュールが多彩な場合があるが、実地医療ではどの投与方法や投与スケジュールを選択すべきか。

�D造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行うがん化学療法を実地臨床として行う場合、治療効果の予後因子は何か。

�E造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行うがん化学療法を実地臨床として行う場合、その治療終了の目処をどの時点におくべきか。

�F造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行うがん化学療法の実地臨床で有用なsecond line therapy はあるか。また、ある場合はその具体的レジメンと治療成績や薬物有害反応はどうか。

�G造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行うがん化学療法の実地臨床で高齢者患者に対して、高齢を念頭においた特別ながん化学療法レジメンはあるか。

�H固形がんの手術や放射線療法との併用療法で有用性が証明されたレジメンはあるか。

�I造血器腫瘍や固形がんの進行期患者に対して行うがん化学療法の実地臨床で、動脈注射投与、漿膜腔投与、脊髄腔投与など、抗がん剤を腫瘍の局所に投与する局所がん化学療法で有用な薬剤はあるか。

�Jその他、抗がん剤投与によるがん化学療法の実地医療で、がん種により特別に配慮することはあるか。

 

なお、実地医療におけるがん化学療法について、安全性の観点からはその対策にも言及すべきであるが、本ガイドラインの趣旨が抗がん剤の適正使用から安全性に配慮するものであり、抗がん剤による薬物有害反応への対策は別のガイドラインとして作成すべきと判断した。

(3) 文献検索によるエビデンスの収集

ガイドライン作成のためのエビデンス収集は各委員の裁量により行われたが、平成１１年１０月現在までに発行された医学雑誌、あるいは教科書に掲載されたがん化学療法に関する臨床試験結果やコンセンサスに基づくエビデンスが採用された。

(4) 収集したエビデンスの評価とガイドラインにおける勧告

前述した如く、本ガイドライン作成は米国臨床腫瘍学会の各種ガイドライン作成を参考として、EBM 的手法を取り入れた。EBM の手順で作成されるガイドラインに用いられるエビデンスは種々の質 (quality)を含むことになるため、そのエビデンスがどのような臨床研究から得られたかによる「質」を検討する必要がある。そのため表２に示すエビデンス調査表を作成し、原則として収集した各文献の内容と評価をそこに記入した。

（表２）（表３／４）

評価の基準は表に示す如く、臨床研究のデザインを重視している米国医療政策研究局(Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR 、現Agency for Health Care Research and Quality; AHRQ) による「エビデンスのレベル」(Quality of evidence) と米国臨床腫瘍学会のガイドラインで用いられている評価を参考に、当組織の評価基準を作成した。

（表５／６）（表７／８）

さらに、「勧告のグレード」(Grade of recommendation)を設定し、「エビデンスのレベル」から「勧告のグレード」を表示することとした。

  また、定式化した問題に対して必ずしもエビデンスがないことも想定される、その場合は委員会のコンセンサスによる判定で勧告の強さを「提言(suggestion)」とした。

(5) ガイドラインの文書化と広報

委員会で検討されたガイドラインの内容は一つの案であり、それを文書化して広報するまでには以下の手続きを要することとした。すなわち、EBM を基本として委員会で文書化されたガイドライン案は、委員以外の各領域の複数の専門家に内容の妥当性の検討を依頼し、その推敲を経て厚生省委託事業組織の承認を得ると同時に、そうして作成されたガイドライン最終案につき、厚生省および日本医師会から了承を得る手続きを取ることでガイドラインの完成とすることとした。

このガイドラインは完成時点で公表し、厚生省事業委託組織の会員に周知する。

なお、本邦の医療は一般的に国民皆保険で行われているが、世界的視野でエビデンスを求めて作成した本ガイドラインでは、推奨される抗がん剤を保険医療で使用できない場合が多く認められた。この問題は項を改めて言及することとし、ガイドラインの内容はその問題にとらわれず記述した。

(6) ガイドラインの改訂

抗がん剤によるがん化学療法は多くの臨床研究によりその評価の変化は早く、常に見直しをしてゆく必要がある。したがって、毎年日本癌治療学会を中心として関係学会の協力によりガイドラインの見直しを行い、その間に改訂の必要があるエビデンスが得られた場合には臨時の改訂も行うこととした。

文献

 

1)    Canadian Medical Association; The Canadian task force on the periodic health examination. Can Med Assoc J 121:1193-1254,1979.

 

2)    ASCO Ad Hoc Coloney-Stimulating Factor Guidelines Expert Panel: American Society of Clinical Oncology recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 12:2471-2508,1994.

 

3)    ASCO : Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 15:2996-3018,1997.

 

4)    ASCO : Recommended breast cancer surveilance guidelines. J Clin Oncol 15: 2149-2156,1997.

 

5)    ASCO : Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 14:2843-2877,1996.

 

6)    ASCO : Recommendation for the use of Antiemetics: Evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 17:2971-2994,1999.

抗がん剤適正使用ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ作成検討委員会の構成

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

●日本臨床腫瘍研究会　　　　　　●日本癌治療学会

　　委員長　有吉  寛　　　　　　　　委員長　　有吉  寛

　　委員　　高嶋　成光　　　　　　　委　員　　赤座　英之

　　　　　　上田　龍三　　　　　　　　　　　　犬山　征夫

　　　　　　佐々木　常雄　　　　　　　　　　　生塩　之敬

　　　　　　西條  長宏　　　　　　　　　　　　上田　龍三

　　　　　　落合　和徳　　　　　　　　　　　　大橋　靖雄

　　　　　　福岡　正博　　　　　　　　　　　　落合　和徳

　　　　　　荒井　保明　　　　　　　　　　　　斎田　俊明

　　　　　　鶴尾　隆　　　　　　　　　　　　　西條  長宏

　　　　　　大橋　靖雄　　　　　　　　　　　　佐々木常雄

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　高嶋　成光

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　中馬　広一

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　鶴尾　隆

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　峠　　哲哉

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　新部　英男

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　平田　公一

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　福岡　正博

 

 

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

    表１  抗がん剤適正使用ガイドラインで用いられる抗がん剤の略語

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

ACT-D           アクチノマイシンＤ              IFN                インターフェロン

Ara-C            シタラビン                            L-PAM                      メルファラン

ATRA            トレチノイン                        LV                  ロイコボリン

BCNU *         カルムスチン                        MIT               ミトザントロン

BLM              ブレオマイシン                     MMC             マイトマイシンＣ

BSF               ブスルファン                        MTX              メソトレキセート

CBDCA         カルボプラチン                     PCZ               プロカルバジン

CDDP            シスプラチン                        PRD               プレドニソロン

CPA               エンドキサン                        TAM              タモキシフェン

CPT-11          イリノテカン                        TESPA                      チオテパ

DNR              ダウノルビシン                     THP               ピラルビシン

DTIC             ダカルバジン                        TXL               パクリタキセル

DXR (ADM)   ドキソルビシン(ｱﾄﾞﾘｱﾏｲｼﾝ)  TXT               ドセタキセル

DXM              デキサメサゾン                     UFT               テガフール／ウラシル

EPIR             エピルビシン                        VCR               ビンクリスチン

VP-16            エトポシド                            VDS               ビンデシン

FT                  フトラフール                        VNR              ビノレルビン

GEM              ゲムシタビン                        VLB (VBL)    ビンブラスチン

HCFU            カルモフール                        5'-DFUR                   ドキシフルリジン

HU                 ハイドレア                            5-FU              5-フルオロウラシール

IDR                イダルビシン                        6-TG              6-チオグアニン

IFM               イホスファミド                     254-S             ネダプラチン

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

* : 日本では未承認

 

 

表３　エビデンスの質評価基準*

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

●Ia :  無作為化比較試験のﾒﾀｱﾅﾘｼｽ による

●Ib :  少なくとも一つの無作為化試験による

●�Ua : 少なくとも一つの良くﾃﾞｻﾞｲﾝされた非無作為化試験による

●�Ub : 少なくとも一つの他のﾀｲﾌﾟ の良くﾃﾞｻﾞｲﾝされた準実験的研究による

●�V :  比較研究、相関研究、症例比較研究など、良くﾃﾞｻﾞｲﾝされた非実験的記述的研究による

●�W :  専門家委員会の報告や意見、あるいは権威者の臨床経験

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

*:Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR の基準

表４　勧告の基準

・・・・・・・・・・・・・・・・・

Ａ：強く支持する根拠がある

Ｂ：中程度の強さの根拠がある

Ｃ：弱い根拠しかない

Ｄ：全く、または殆ど根拠がない

・・・・・・・・・・・・・・・・・

AHCPR の基準

 

 

表５　エビデンスの質評価基準*

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

●    �T：複数のwell-design controlled studyのﾒﾀｱﾅﾘｼｽ のｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ(偽陽性および偽陰性誤差が少ない無作為化比較試験で、検出力が高い)

●    �U：少なくとも一つのwell-design controlled studyのｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ（偽陽性と偽陰性誤差の両者または片方が高く、検出力が低い）

●    �V：well-design quasi-experimental studyのｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ(non-randomized controlled single-group pre-post cohort, time or matched case-control series)

●    �W：well-design nonexperimental study のｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ(comparative and correlation descriptive and case studies)

●    �X: 症例報告と臨床例のエビデンス

 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

*:American Society of Clinical Oncology の基準

 

 

表６　勧告の基準

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

Ａ：タイプ�Tのエビデンスがあるか、またはタイプ�U、�V、�Wに属する複数の研究から一貫した調査結果が入手できる

Ｂ：タイプ�U、�V、�Wのエビデンスがあり、調査結果は概して一貫している

Ｃ：タイプ�U、�V、�Wのエビデンスがあり、調査結果が一貫していない

Ｄ：体系的な実験的エビデンスがほとんど、または全くない

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

*:American Society of Clinical Oncology の基準

 

 

表７　エビデンスのレベル評価基準*

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

●    �T：無作為化比較試験のﾒﾀｱﾅﾘｼｽ のｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ 、または複数の無作為化比較試験のエビデンス

●    �U：少なくとも一つの無作為化比較試験のエビデンス、または複数の良くﾃﾞｻﾞｲﾝされた非無作為化試験のエビデンス